LIJEČENJE ŠEĆERNE BOLESTI TABLETAMA (OAL) I DRUGIM NEINZULINSKIM PREPARATIMA
Oralni antidijabetični ili antihiperglikemijski lijekovi (OAL) su tablete za šećernu bolest.
Prema mehanizmu djelovanja mogu se podijeliti u dvije velike grupe: lijekovi koji stimuliraju β-ćelije na lučenje inzulina – β-citotropni lijekovi (derivati sulfonilureje, meglitinidi, agonisti GLP-1-receptora i DPP-4-inhibitori) ; i lijekovi koji hipoglikemijski efekat postižu drugim mehanizmima – ne-β-citotropni lijekovi (bigvanidi, tiazolidindioni, inhibitori α-glukozidaze i SGLT-2-inhibitori).
- Bigvanidi
- Tiazolidindioni
- Inhibitori alfa glukozidaze
- Sulfonilureja
- Meglitinidini
- Inhibitori enzima dipeptidil-peptidaze 4
- Agonisti GLP-1-receptora
- SGLT-2-inhibitori
KOJI SE DJABETIČNI BOLESNICI MOGU LIJEČITI TABLETAMA ?
Oboljeli od tipa 2 šećerne bolesti. Oralnim antihiperglikemijskim lijekovima tj. tabletama za šećernu bolest mogu se liječiti oboljeli od tipa 2 šećerne bolesti. Može se globalno reći da tablete za šećernu bolest djeluju tako što, ili povećavaju izlučivanje inzulina, ili smanjuju nivo glukoze u krvi drugim mehanizmima. To praktično znači da se tabletama mogu uspješno liječiti samo oni bolesnici u kojih pankreasna ostvca još uvijek luče izvjesnu količinu inzulina. Tablete se ne mogu koristiti u oboljelih od tipa 1 šećrene bolesti, niti u liječenju nekog od specifičnih tipova dijabetesa sa potpunim nedostatkom inzulina.
Koja tableta odgovara vašoj šećernoj bolesti ?
Rekli smo da šećerna bolest nastaje zbog nedostatka inzulina, ili zbog njegove smanjene djelotvornosti, ili zbog udružena oba ova poremećaja.
U liječenju svake, pa i šećerne bolesti, najbolji uspjesi se postižu sa onim lijekovima koji djeluju na uzrok bolesti. Šećerna bolest tipa 2 može, kao neposredne uzroke, imati različite patogenetske poremećaje:
Smanjeno lučenje inzulina glavni je poremećaj u nekih dijabetičnih bolesnika, a otpor prema inzulinu u njih, ili ne postoji ili je manje zastupljen.
Otpor prema inzulinu (inzulinska rezistencija) dominantan je poremećaj u drugih dijabetičnih bolesnika, a smanjeno lučenje inzulina u njih ne postoji, ali se može ispoljiti nakon nekoliko godina trajanja bolesti. Otpor prema inzulinu ili inzulinska rezistencija najčešće se nalazi u gojaznih i naročito u veoma gojaznih osoba. Na inzulinsku rezistenciju posebno ukazuju trbušni tip gojaznosti, povišene masnoće u krvi, ultrazvučni nalaz masne jetre, visok krvni pritsak i podatak o tipu 2 dijabetesa u rodbini.
Na osnovu učinjene procjene, osobama sa tipom 2 šećerne bolesti se preporučuje lijek iz grupe OAL koji povećava osjetljivost perifernih tkiva na inzulin ili lijek koji stimuliše lučenje inzulina ili se kombinuju lijekovi iz više grupa. Prvi lijek izbora je metformin, ukoliko ne postoje kontraindikacije. Ukoliko se ne postigne zadovoljavajuća glikemijska regulacija za 3 mjeseca, metforminu (ili drugom primarno odabranom hipoglikemiku) se dodaje drugi OAL (dvojna terapija). Ako se uključenjem dvojne terapije ne postigne zadovoljavajući terapijski učinak, dodaje se treći lijek (trojna terapija) ili inzulin.
NIVO INZULINA U PLAZMI DOBAR JE VODIČ U ODABIRU LIJEKA ZA ŠEĆERNU BOLEST
Mjerenje nivoa inzulina u plazmi u toku oralnog opterećenja šećerom (OGT test), predstavlja objektivan i najsigurniji način da se utvrdi da li je lučenje inzulina u bolesnika normalno, smanjeno ili povećano. Ovaj test procjenjuje stanje funkcionalne rezerve B-ćelija gušterače i može indirektno da ukaže na inzulinsku rezistenciju.
Snižen nivo inzulina bazalno i njegovo nedovoljno povećanje u toku opterećenja šećerom potvrđuju da je osnovni poremećaj u dijabetesu smanjeno lučenje inzulina, tj. sekretorna slabost B-ćelija. Bolesnike sa ovakvim nalazom smanjene inzulinske rezerve treba liječiti betacitotropnim antidijabeticima.
Veoma snižen inzulin bazalno, bez odgovora na opterećenje šećerom, potvrđuje da inzulinska rezerva ne postoji. U odraslih osoba bez sekrecije inzulina radi se najčešće o iscrpljenju inzulinske rezerve u toku tipa 2 dijabetesa ili o specifičnom tipu dijabetesa sa potpunim nedostatkom inzulina ili znanto rjeđe o tipu 1 dijabetesa odraslih. U svakom od ova tri tipa dijabetesa u liječenje se uvodi inzulin, kome se mogu pridodati metformin ili po potrebi drugi oralni preparat (ovisno o tipu dijabetesa).
Normalan ili povišen inzulin bazalno sa visokim odgovorom na opterećenje šećerom indirektno potvrđuje da je osnovni poremećaj u razvoju dijabetesa otpor prema inzulinu – inzulinska rezistencija. Ovim bolesnicima se kao lijek izbora preporučuje metformin. U kasnijem toku bolesti može biti potrebna kombinovana terapija metforminom i drugim oralnim antidijabeticima., a ukoliko dođe do iscrpljenja inzulinske rezerve u terapiju se uvodi inzulin.
PREPARATI SULFONILUREJE (SU)
Preparati sulfonilureje su sulfonilkarbamidi, sintetski lijekovi iz grupe sulfonamida i srodnih spojeva s antihiperglikemijskim djelovanjem. Ubrzo nakon pronalaska, sulfonamidi su postali spasonosni lijekovi u liječenju ratnih rana i infektivnih bolesti u II svjetskom ratu.U toku liječenja trbušnog tifusa sulfonamidima, u nekih su bolesnika nastupala nagla pogoršanja, čak i sa smrtnim ishodom. Ubrzo je utvrđeno da su ti bolesnici imali teške hipoglikemijske reakcije, nekad sa dubokom hipoglikemijskom komom. Francuski fiziolog Loubatiers je 1946. godine na eksperimentalnim životinjama potvrdio, da neki sulfonamidi izazivaju jasan pad nivoa šećera u krvi. U daljnjem istraživanju se pokazalo, da je za ovakav učinak sulfonamida potrebno da eksperimentalna životinja ima gušteraču. Takođe je zapaženo da su ovi lijekovi neefikasni u mlađih dijabetičnih bolesnika sa ketonurijom. To su još tada bili dokazi da je sulfonilureja lijek za tip 2 šećernu bolest i da djeluje preko B-ćelija gušterače. Tek nakon 9 godina skepse i nepovjerenja u rezultate Loubatiers-ova istraživanja, 1955. godine otpočela je primjena sulfonamida određene hemijske strukture u liječenju tipa 2 šećerne bolesti. Tako se ispostavilo da su sulfonamidi, ne samo prvi uspješan lijek za brojne teške infekcije i zarazne bolesti, već i prva uspješna tableta za liječenje šećerne bolesti.
S obzirom da se šećerna bolest vijekovima nije mogla liječiti i da je potom više od 30 godina liječena sa po dvije i više dnevnih injekcija inzulina, otkriće tableta za šećernu bolest bilo je velika senzacija, gotovo jednako za ljekare kao i za dijabetične bolesnike.
Na koji način djeluje sulfonilureja ?
Preparati sulfonilureje smanjuju nivo šećera u krvi svojim uticajem na B-ćelije pankreasnih ostrvaca, pa se zato nazivaju beta-citotropnim lijekovima. Mehanizam djelovanja sulfonilureja je dvojak:
Sulfonilureja povećava inzulinsku sekreciju, tako što popravlja poremećenu osjetljivost B-ćelija na povećanje nivoa glukoze u krvi. Na taj način preparati sulfonilureje stimulišu izlučivanje već prigotovljenog inzulna, a nemaju uticaja na njegovu povećanu sintezu.
Sulfonilureja smanjuje inzulinsku rezistenciju u perifernim tkivima tako što povećava broj i aktivnost inzulinskih receptora u jetri, mišićima i masnom tkivu.
Sulfonilureja smanjuje proizvodnju glukoze u jetri. Povećanjem osjetljivosti jetrenih ćelija na inzulin, sulfonilureja smanjuje stvaranje nove glukoze i smanjuje razgradnju glikogena u jetri. Sulfonilureja takođe smanjuje razgradnju i povećava skladištenje masti. Ovim uticajima sulfonilureja utiče na bolje iskorištenje šećera u organizmu i tako stalno smanjuje nivo šećera i nivo slobodnih masnih kiselina u krvi.
Dvije generacije preparata sulfonilureje
Prema vremenu nastanka i stepenu poboljšanja farmakoloških svojstava preparati sulfonilureje su podijeljeni u dvije generacije:
Preparati prve generacije su tolbutamid, hlorpropamid, tolazamid i acetoheksamid.
Preparati druge generacije su glibenkamid, glipizid, glikvidon, gliklazid, glimepirid i glyburid.
PREPARATI PRVE GENERACIJE SULFONILUREJE
Ovo su prvi preparati sulfonilureje u široj upotrebi. Zbog dugog zadržavanja u organizmu imaju dugotrajno djelovanje, pa mogu izazvati veći pad nivoa šećera u krvi. Upotreba ovih preparata sve više se napušta.
Hlorpropamid ima najjači učinak na pad nivoa šećera u krvi i najduže djelovanje među preparatima prve generacije sulfonilureje. Početna mu je dnevna doza 250 mg pred obrok. Hlorpropamid djeluje i na bubrežne tubule i povećava povrat vode u organizam. Zato se uspješno koristi i u lakšim oblicima insipidnog dijabetesa. Zbog jakog djelovanja i dugog zadržavanja u organizmu hlorpropamid može izazvati teške i produžene hipoglikemije.
Tolbutamid se brzo resorbuje iz crijeva i brzo se inaktivira u jetri, pa je zbog kratkog zadržavanja u organizmu pogodan za liječenje starijih osoba. Početna dnevna doza je 500-1000 miligrama, a učinak mu traje oko 10 sati. Metaboliše se u jetri..
Tolazamid i acetoheksamid su po farmakološkim svojstvima slični
tolbutamidu i hlorpopamidu. Početna dnevna doza im je 250mg pred doručak. U jetri se razlažu na aktivne metabolite, koji se izlučuju iz organizma preko bubrega. Zbog toga ove preparate ne mogu koristiti bolesnici sa oštećenom funkcijom bubrega.
PREPARATI DRUGE GENERACIJE SULFONILUREJE
Ovi su preparati sulfonilureje farmakološki djelotvorniji, kraće se zadržavaju u organizmu i zato imaju kratkotrajnije djelovanje. Razgrađuju se u jetri, a razgradni produkti im se izlučuju preko bubrega. Preparati druge generacije sulfonilureje sve više potiskuju iz upotrebe preparate prve generacije.
Glibenklamid je najviše korišteni preparat sulfonilureje u evropskim zemljama. Smatra se da mu je glavni učinak suzbijanje proizvodnje šećera u jetri pa je zato veoma efikasan u bolesnika sa visokim šećerom natašte. Početna dnevna doza je 2,5 do 5 mg. Metaboliše se u jetri i mataboliti se izlučuju preko bubrega, te se ne može davati bolesnicima sa oštećenom funkcijom ovih organa.
Glipizid se brzo resorbuje iz crijeva, a antihiperglikemijski učinak mu je kratak. Smatra se da Glipizid stimuliše prvu fazu lučenja inzulina, pa se naročito preporučuje bolesnicima sa većim skokom šećera nakon obroka. Početna dnevna doza glipizida je 5 mg.
Glikvidon se ragrađuje u jetri, a izlučuje putem žuči. Zato je lijek izbora za bolesnike sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Početna dnevna doza je 15mg. Zbog brze razgradnje rijetko izaziva hipoglikemiju pa je veoma pogodan za bolesnike starije životne dobi..
Gliklazid je najnoviji preparat druge generacije sulfonilureje. Pored sniženja nivoa šećera u krvi, gliklazid smanjuje adherenciju i agregaciju krvnih pločica, pa tako štiti dijabetične bolesnike od trombo-embolijske bolesti, kojoj su inače skloni. Početna dnevna doza je 40-80 mg.
Glimepirid spada u preparate sulfonilureje koji se uzimaju jednom dnevno. Početna dnevna doza je 1-2mg, maksimalna preporučljiva doza 8mg. Izlučivanje ovog lijeka je usporeno u bolesnika sa oštećenom bubrežnom funkcijom. Glimepirid samnjuje rizik od hipoglikemije u novootkrivenih dijabetičnih bolesnika, snižava nivo inzulina natašte i smanjuje izlučivanje inzulina tokom fizičke aktivnosti.
Glyburid je preparat sulfonilureje koji se takođe uzima jednom dnevno. Početna doza je 2,5 do 5 mg, a maksimalna preporučljiva doza 20 mg. Ovaj preparat se uzima dva puta dnevno ako je ukupna dnevna doza veća od 10 mg.
Izlučivanje gliburida je smanjeno u bolesnika sa bubrežnom slabosti, pa se ne prporučuje osobama sa klirensom kreatinina ispod 30 ml/min. Neželjene pojave u toku uzimanja glyburida su mučnina, povraćanje i dijareja. Hipoglikemija je rijetka.
Neželjene pojave u toku liječenja slufonilurejom
U toku liječenja preparatima sulfonilureje mogu se pojaviti slijedeće neželjene pojave:
- hipoglikemija
- alergijske reakcije
- holestazna žutica
- antabusni efekat
Hipoglikemija ili pad nivoa šećera u krvi najčešća je neželjena pojava u toku liječenja preparatima sulfonilureje. Preparati prve generacije, naročito hlorpropamid često izazivaju hipoglikemiju. Hlorpropamidska hipoglikemija može biti veoma produžena i povratna. To znači da se može produbiti nakon prethodnog poboljšanja, a može se pojaviti i odloženo, čak 5-6 dana nakon prestanka uzimanja lijeka.
Hipoglikemiji su češće izložene starije osobe, bolesnici sa bubrežnom slabosti i drugim hroničnim bolestima i svim stanjima sa smanjenim apetitom.
Najčešći neposredni uzroci hipoglikemije su:
- neredovno uzimanje hrane
- izloženost i manjim fizičkim naporima
- konzumiranje alkohola
- uzimanje drugih lijekova koji potenciraju hipoglikemijski učinak sulfonilureje (salicilati, sulfonamidi, klofibrat, hloramfenikol)
Ako se izuzme hipoglikemija, manje od 5% bolesnika liječenih sulfonilurejom ima druge neželjene pojave.
Alergijske reakcije u toku liječenja preparatima sulfonilureje su rijetke, a mogu se ispoljiti u vidu makulozne ospe i urtikarije, rijetko kao vlažni crveni pečati na koži. U početku liječenja moguće su probavne smetnje, u nekih bolesnika se može razviti i zastoj žuči sa prolaznom holestaznom žuticom. U bolesnika koji konzumiraju alkohol često nastaje antabusni efekat koji se ispoljava napadnim crvenilom lica kao u etiličara koji se liječe antabusom.
Kada se mora prekinuti liječenje sulfonilurejom ?
Rekli smo da se pretežni dio sulfonilureje razgrađuje u jetri i izlučuje iz organizma preko bubrega. Takođe smo rekli da sulfonilureja može djelovati samo u bolesnika koji imaju izvjesnu pankreasnu rezervu inzulina. Na osnovu ovih saznanja može se zaključiti, da se liječenje sulfonilurejom, u nekih bolesnika, nakon višegodišnje primjene ovog lijeka, mora obustaviti i zamijeniti inzulinom.
Liječenje sulfonilurejom moramo prekinuti u bolesnika u kojih se utvrdi:
- oštećenje funkcije jetre
- oštećenje funkcije bubrega
- iscrpljenje inzulinske rezerve nakon dugogodišnje primjene OAL (sekundarno zatajivanje oralne terapije)
- stanja koja zahtijevaju privremenu primjenu inzulina (dijabetička ketoacidoza, febrilna stanja, veće operacije, trudnoća)
Insistiranje na daljem liječenju tabletama u stanjima teške bubrežne i jetrene slabosti je nepromišljen čin protiv sopstvenog života od strane bolesnika, a popuštanje bolesniku u ovakvim okolnostima bila bi stručna i etička greška ljekara.
BIGVANIDI (metformin)
Antihiperglikemijski učinak bigvanida zapažen je još prije pronalska inzulina. Watanabe je 1918. godine, na univerzitetu Yale u SAD potvrdio, da gvanidin snižava nivo šećera u krvi eksperimentalne životinje. Gvanidin je hemijsko jedinjenje koje se nalazi u koži nekih vodozemaca i u ribljoj krljušti. Zbog toksičnih efekata koji su se u eksperimentalnih životinja ispoljili, gvanidin je ubrzo napušten kao mogući lijek za šećernu bolest.
Gotovo 40 godina kasnije, 1957. godine je saopšteno, opet iz SAD, da se bigvanidi dobijeni iz gvanidina uspješno koriste u liječenju šećerne bolesti u ljudi.
Eto, tako su dijabetični bolesnici u samo 36-godišnjem periodu, od 1921. do 1957. godine, a nakon milenijumskog razdoblja iščekivanja, dobili tri temeljna lijeka za šećernu bolest: inzulin, sulfonilureju i bigvanide.
Način djelovanja bigvanida
Bigvanidi, za razliku od sulfonilureje, ne djeluju na B-ćelije gušterače i nemaju uticaja na sekreciju inzulina. Oni spadaju u nebata-citotropne antihiperglikemijske lijekove. U zdravih osoba bigvanidi ne izazivaju pad nivoa šećera u krvi.
Bigvanidi smanjuju nivo šećera u krvi na više načina:
Bigvanidi smanjuju inzulinsku rezistenciju. To je glavni učinak bigvanida na šećernu bolest. Ovi lijekovi povećavaju broj i aktivnost inzulinskih receptora u ćelijama perifernih tkiva, naročito u mišićima i masnom tkivu. Tako bigvanidi povećavaju osjetljivost ćelija potrošnih tkiva na uticaj inzulina. Prema tome je prisustvo inzulina, endogenog ili egzogenog, uslov za djelovanje bigvanida. Krajnji učinak bigvanida je povećanje metabolizma i iskorištenja šećera u organizmu.
Bigvanidi smanjuju i proizvodnju glukoze u jetri, ali u manjoj mjeri nego sulfonilureja. Pod njihovim uticajem smanjuje se koncentracija triglicerida i holesterola u krvi.
Zato što smanjuju inzulinsku rezistenciju, što smanjuju apetit i crijevnu apsorpciju šećera, i što nemaju lipogeni efekat, bigvanidi su lijek izbora za gojazne dijabetične bolesnike.
Bigvanidi smanjuju sagorijevanje masnih kiselina. Da bi povećali potrošnju šećera u perifernim tkivima, bigvanidi smanjuju sagorijevanje masnih kiselina. Ovaj je uticaj bigvanida uvijek praćen i povećanom razgradnjom glikogena, pa liječenje bigvanidima ne izaziva hipoglikemiju. U krvi se bigvanidi vezuju za bjelančevine plazme i ne razgrađuju se. Izlučuju se preko bubrega nepromijenjeni.
Bigvanidi zauzimaju značajno mjesto u liječenju tipa 2 šećerne bolesti. Smatra se da bigvanide koristi više od 25% dijabetičnih bolesnika koji se liječe oralnim antidijabeticima. Od bigvanidskih preparata u većini zemalja je u upotrebi samo metformin. Zbog mogućih, najčešće prolaznih probavnih smetnji, metformin se uzima neposredno iza jela. Početna dnevna doza je 500 ili 850 mg.
Neželjene pojave u toku liječenja bigvanidima
U toku liječenja bigvanidima mogu se pojaviti tegobe u vidu slabljenja apetita, gađenja, povraćanja, proliva, nadimanja i bolova u trbuhu. Najčešće su ove togobe kratkotrajne i prolazne. Vrlo rijetko je opisano smanjenje broja krvnih pločica ili trombocitopenija.Glavna nepoželjna pojava u toku liječenja bigvanidima je laktatna acidoza.
Izazivaju li bigvanidi laktatnu acidozu ?
Ubrzo nakon uvođenja bigvanida u liječenju šećerne bolesti u Americi je stavljena zabrana na proizvodnju i upotrebu buformina. Razlog ovoj zabrani su opisani slučajevi laktatne acidoze u dijabetičkih bolesnika liječenih buforminom. Laktatna acidoza je teška, često smrtonosna komplikacija bigavnidske terapije. U mnogim evropskim zemljama i u našoj zemlji nije prekidana upotreba bigvanida, ali su date preporuke o strogom pridržavanju kontraindikacija, tojest bolesti i stanja kod kojih se bigvanidi ne mogu koristiti. Smatra se da bigvanidi, naročito u većim dozama, potpomažu razlaganje glukoze u odsustvu kisika i tako izazivaju gomilanje u krvi piruvata i mliječne kiseline. Poznato je da nastanku mliječne acidoze doprinose sve bolesti koje uzrokuju smanjenje opskrbe tkiva kisikom, kao što su srčane bolesti, plućne bolesti i sve vrste malokrvnosti. Funkcionalna slabost bubrega i jetre smanjuje izlučivanje bigvanida i povećava opasnost od nastanka laktacidoze.
U toku četrdesetogodišnje primjene bigvanida, u većini evropskih zemalja i u našoj zemlji, pokazalo se ipak, da je laktatna acidoza veoma rijetka komplikacija bigvanidske terapije. I pored tvrdnje u mnogim evropskim publikacijama i udžbenicima, da se bigvanidi još uvijek ne koriste u SAD, u novijoj američkoj literaturi postoje izvještaji koji potvrđuju da je metformin odobren i da se koristi u liječenju tipa 2 šećerne bolesti i u ovoj zemlji.
KADA JE UPOTREBA BIGVANIDA SIGURNA ?
Na osnovu izloženih podataka o mogućem štetnom djelovanju bigvanida, potrebno je preduzeti sve mjere opreza, kako bi se upotreba ovih lijekova učinila što sigurnijom.
U ove mjere opreza spadaju:
- uključivanje metformina strogo prema indikacijama (gojazne osobe sa tipom 2 šećerne bolesti)
- nikada ne prekoračiti maksimalno dozvoljenu dozu (2500 mg)
- prethodna provjera funkcionalnog stanja srca, pluća, jetre, bubrega i krvne slike – prije početka liječenja i 3-6 mjeseci nakon početka liječenja, potom na 6 mjeseci
- zbog bolje podnošljivosti od strane digestivnog trakta, metformin treba uzimati neposredno poslije jela
- kontrola laktata mjesečno u toku prva dva-tri mjeseca, potom na 6 mjeseci i kod svake sumnje na poremećaj acidobaznog stanja
- u slučaju pojave gastrointestinalnih smetnji (gubitak apetita, bolovi u trbuhu, mučnina, povraćanje, proliv) nakon što je metformin prethodno dobro podnošen, treba ove pojave shvatiti kao moguće znakove laktatne acidoze i odmah prekinuti upotrebu metformina. Istovremeno treba kontrolisati laktate i kontrole ponavljati, uz učestalo praćenje nivoa šećera u krvi, K, Na i acidobaznog stanja. Ukoliko se razvije laktatna acidoza ili ketoacidoza potrebno je intenzivno kliničko liječenje.
INHIBITORI ALFA GLUKOZIDAZE
Akarboza je predstavnik inhibitora alfa glukozidaze. Kao i metformin i akarboza nema uticaja na B-ćelije gušterače, pa spada u nebetacitotropne lijekove.
Način djelovanja akarboze
Inhibiranjem enzima alfa glukozidaze, akarboza otežava digestiju i usporava apsorpciju prostih šećera ili monosaharida iz tankog crijeva u krv. Na taj način ovaj antidijabetik smanjuje porast nivoa šećera u krvi nakon uzimanja hrane, tojest smanjuje postprandijalnu hiperglikemiju. Akarboza smanjuje nivo šećera u krvi i smanjuje nivo glukoziliranog hemoglobina. U toku liječenja akarbozom dolazi i do pada nivoa holesterola i triglicerida u plazmi.
Početna doza od 50 mg se postupno povećava do 100 mg uz tri glavna obroka hrane.
Akarboza kao monoterapija koristi se samo u lakšim oblicima tipa 2 šećerne bolesti, ili u kombinaciji sa preparatima sulfonilureje i metformina.
Neželjene pojave
U toku liječenja akarbozom, naročito u početku primjene ovog lijeka, moguća je pojava digestivnih tegoba u vidu bolova u trbuhu, nadimanja i povećanog oslobađanja crijevnih gasova.
TIAZOLIDINDIONI
Tiazolidindioni (glitazoni) su grupa oralnih hipoglikemika sa dvojakim mehanizmom djelovanja. Dva su glavna predstavnika, pioglitazon i roziglitazon.
Način djelovanja
Glitazoni snižava nivo šećera u krvi tako što povećava osjetljivost perifernih tkiva na inzulin. Pored toga, ovaj lijek smanjuje proizvodnju šećera u jetri i povećava njegovu potrošnju u skeletnim mišićima. Imaju snažan hipoglikemijski učinak, a pri tome ne povećavaju rizik od nastanka hipoglikemije
Neželjene pojave
Roziglitazon je povučen zbog razvoja edema i kongestivnog zatajenja srca. Pioglitazon kod pacijenata sa makrovaskularnim komplikacijama ima pozitivan učinak na krdiovaskularni ishod, mada može imati iste negativne efekte kao i roziglitazon. Osim toga, pioglitazon povećava rizik od osteoporotičnih preloma kostiju. Prema važećim preporukama preporučuje se, svim pacijentima prije početka liječenja pioglitazonom da provjere nivo jetrenih enzima.
MEGLITINIDI
Meglitinidi su derivati benzojeve kiseline. Prvi lijek iz ove grupe je Repaglinid, koji je odobren u SAD 1998. godine. Ovaj se lijek primjenjuje u monoterapiji i u kombinaciji sa metforminom.
Način djelovanja
Po načinu djelovanja Repaglinid spada u betacitotropne lijekove. On, kao i sulfonilureja, djeluje neposredno na B-ćelije i podstiče dodatno izlučivanje inzulina. Odlika je ovog lijeka njegovo brzo i kratko djelovanje.
S obzirom na različite mehanizme djelovanja dobra je kombinacija Repaglinida sa metforminom. Od nedavno je na našem tržištu preparat NovoNorm tablete od 0,5 mg, 1 mg i 2 mg. Početna doza je 0,5 mg pred glavne obroke. Doza se postepeno povećava do 4mg, maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 16 mg.
Neželjene pojave
Repaglinid se uzima u početnoj dozi od 0,5 do 2 mg, do najviše 4 mg, pred tri glavna obroka hrane. Ukoliko neki obrok izostane treba izostaviti i odgovarajuću dozu Repaglinida, kako bi se izbjegla hipoglikemija. Inače je hipoglikemija rjeđa i manje je izražena nego pri uzimanju preparata sulfonilureja.
GLP 1 AGONISTI I DPP-4 INHIBITORI
Glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) je peptidni hormon koji luče crijevne endokrine L-ćelije. GLP-1 je inkretin, što znači da se nakon obroka luči iz digestivnog trakta u cirkulaciju, odakle stiže do pankreasa gdje pojačava izlučivanje inzulina, te do jetre gdje smanjuje proizvodnju glukagona. Krajnji rezultat je smanjenje nivoa šećera u krvi. Ovaj endogeni GLP-1 (koji je produkt prirodnih mehanizama u organizmu) je aktivan vrlo kratko, njegovo poluvrijeme života je oko 2min, te ga samo 10-15 % stigne neoštećeno u cirkulaciju gdje može da ispolji svoj efekat. Jedan od razloga njegove inaktivacije je djelovanje enzima DPP-4 (dipeptidil-peptidaza 4). Da bi se prevazišlo ovo kratko djelovanje GLP-1, razvijene su supstance GLP-1 receptor agonisti i DPP-4 inhibitori, koji produžavaju i pojačavaju djelovanje GLP-1 peptida.Suprotno od inzulina i sulfoniluree povezani su sa gubitkom na TT i smanjenim rizikom od hipoglikemija. Smanjena učestalost hipoglikemija je povezana sa činjenicom da je njihovo djelovanje povezano sa koncentracijom glukoze u plazmi. GLP-1 (glukagonu sličan peptid-1) receptor agonisti i inhibitori enzima dipeptidil-peptidaze 4 su novija grupa oralnih antidijabetika.
GLP-1 receptor agonisti
Agonisti GLP-1 receptora se vežu za GLP-1 receptor na gušterači, aktiviraju ga, čime povećavaju izlučivanje inzulina. Otporni su na dejstvo DPP-4 enzima, te imaju dugo poluvrijeme raspada. Dodatno GLP-1 nastavlja da djeluje u plazmi i dovodi do odgođenog pražnjenja želuca, a time do sporijeg otpuštanje glukoze u cirkulaciju. Trenutno su u upotrebi brzodjelujući GLP-1 agonisti (eksenatid i liksisenatid) i dugodjelujuće agoniste (liraglutid, albiglutid, dulaglutid). Kratkodjelujući se daju jedan sat pred obrok, 1-2 puta na dan, dok se dugodjelujući daju jednom dnevno ili jednom sedmično, neovisno o obroku, u bilo koje vrijeme dana. GLP-1 agonisti imaju značajan kardioprotektivni učinak. Jedini „nedostatak” im je subkutani način primjene.
DPP-4 inhibitori
DPP-4 inhibitori su klasa oralnih antidijabetika koji svojim djelovanjem inhibišu DPP-4 enzim da razgrađuje inkretine GLP-1 i GIP-1. Na taj način povećava, najmanje dvostruko, koncentraciju inkretina u cirkulaciji, te pojačava njihov efekat na lučenje inzulina i lučenje glukagona, čime dovodi do smanjenja nivoa glukoze u krvi. Neki od prisutnih preparata su sitagliptin, vidagliptin, saxagliptin, linagliptin. Ovisno o preparatu uzimaju se 1-2x dnevno, neovisno o obroku.
INHIBITORI KOTRANSPORTERA NATRIJA I GLUKOZE 2
(SGLT2- INHIBITORI)
Najnovija grupa lijekova su inhibitori kotransportera natrija i glukoze.
Način djelovanja
Ovi lijekovi inhibirajući SGLT-2-kotransporter, smanjuju reapsorpciju filtrirane glukoze i bubrežni prag za glukozu, te tako povećavaju izlučivanje glukoze urinom, snižavajući povišene koncentracije glukoze u plazmi. Prema rezultatima kliničkih studija dovodi do smanjenja HbA1C od 0.5 do 1.0% , ima pozitivan kardiovaskularni efekat, i nema povećanog rizika od hipoglikemije.
Neželjene pojave
Negativna strana ovih lijekova je snižavanje krvnog pritiska, sistolnog i dijastolnog sa posturalnom omaglicom, ortostatskom hipotenzijom, zaim vulvovaginalna kandidijaza, infekcija mokraćnog sistema, poliurija ili polakisurija.
